Описание проекта группы

Анотация проекта

Создание лекарственных препаратов — сложный и ресурсоёмкий многоэтапный процесс. Одним из его ключевых этапов является лид-оптимизация (lead optimization), в ходе которой из набора структурно близких соединений отбираются наиболее перспективные молекулы. Важнейшей характеристикой таких соединений является энергия связывания с белком-мишенью, определяющая стабильность комплекса и потенциал молекулы как кандидата в лекарственные средства. Основной задачей нашей группы является разработка и валидация квантовохимического метода, позволяющего оценивать относительную энергию связывания малых молекул значительно точнее существующих подходов. Для валидации метода в публичных базах данных проводится фильтрация и сбор экспериментальных значений активности соединений. Обработка данных осуществляется с применением методов машинного обучения. Для подтверждения эффективности работы исследуемого метода в реальных задачах он будет протестирован на структурах низкого разрешения, полученных методом молекулярного докинга. В перспективе выполняемая работа позволит упростить процесс создания лекарств на ранних стадиях за счёт экономии финансовых и временны́х затрат на синтез потенциальных биологически активных соединений. Будем рады делиться с вами промежуточными результатами исследований и, возможно, вдохновить вас на ваши собственные разработки!

Актуальность исследования

Современная разработка лекарственных препаратов всё сильнее опирается на вычислительные методы, поэтому особенно важно иметь воспроизводимые подходы, чья точность будет контролируема и объяснима: критическим шагом становится переход от частных протоколов, применимых лишь к ограниченным классам объектов, к универсальной методологии, которая сохраняет корректность на системах повышенной структурной и химической сложности и позволяет разбирать источники неопределённости. Впервые будет реализована единая методология, обеспечивающая корректное описание сложных биосистем — включая металлосодержащие комплексы, системы с мостиковой водой в активном центре и ионизированными лигандами — и позволяющая количественно оценивать факторы, влияющие на расчётную ошибку. Разработка такого подхода имеет ключевое значение для рационального дизайна лекарственных препаратов, так как она позволит существенно снизить зависимость от трудоёмких и дорогостоящих экспериментальных измерений, повысить достоверность in silico оценок и тем самым сократить число соединений, требующих синтеза и экспериментальной проверки. Дополнительная значимость подхода связана с тем, что именно такие особенности активных центров часто встречаются в биомишенях и нередко становятся источником наибольших расхождений между расчётами и экспериментом; возможность не только получать прогноз, но и количественно оценивать вклад геометрии комплекса, окружения активного центра и выбранного протокола в итоговую ошибку делает вычислительные результаты интерпретируемыми и более надёжными для принятия решений в прикладных задачах.

Цели и задачи

Целью исследования является развитие квантово-механического кластерного подхода (метода «QM-кластер») на основе полуэмпирического метода GFN2-xTB для повышения точности расчёта относительных энергий связывания в белок–лигандных комплексах.Предполагается определить границы применимости метода и оценить его устойчивость к искажениям, возникающим при использовании докированных структур. Кроме того, исследование включает разработку алгоритмов очистки и стандартизации экспериментальных данных значений биоактивностей с количественной оценкой их неопределённости. Это позволит повысить качество обучающих выборок для моделей машинного обучения и усилить предсказательную надёжность in silico инструментов, применяемых в дизайне лекарств. Отдельное внимание будет уделяться учёту локального окружения лиганда в активном центре, включая влияние ионов металлов и геометрические особенности комплекса. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи, охватывающие как методологические аспекты квантово-механического моделирования, так и обработку экспериментальных данных: расширение тестового набора для валидации метода; проведение факторного анализа и построение описательных линейных моделей, позволяющих количественно оценивать вклад структурных и протокольных факторов в расчётную ошибку при прогнозировании энергий связывания белково лигандных комплексов; разработка комплексного подхода к очистке и стандартизации данных о биоактивности из открытых баз (например, ChEMBL), с учётом ошибок аннотации и вариабельности экспериментов. Это позволит сформировать надёжные наборы данных для обучения предсказательных моделей.

Текущие проекты и ожидаемые результаты

Планируется проведение исследований, направленных на устранение ключевых ограничений метода прогнозирования энергии связывания белок–лиганд (DOI: 10.1021/acs.jcim.2c01212), основанного на кластерной модели активного центра («QM-кластер») с использованием полуэмпирического метода расчёта (GFN2-xTB).  

В качестве основных направлений работы на первый год можно выделить:
I) Разработка и верификация комплексного метода очистки и стандартизации данных о биоактивности из публичных репозиториев (ChEMBL) с количественной оценкой неопределённости, предназначенного для обучения и тестирования моделей машинного обучения в задачах дизайна лекарств.
II) Расширение тестового набора для валидации метода.
III) Решение задачи оценки предсказательной способности квантово-механического кластерного подхода при моделировании комплексов, полученных методами молекулярного докинга. Для этого будут определены пороговые значения RMSD, при которых метод сохраняет достоверность результатов.
IV) Построение и статистическая валидация линейных моделей, описывающих отклонения расчётных значений относительной энергии связывания от экспериментальных данных для различных типов систем — включая структуры, полученные методом молекулярного докинга и экспериментальные (полученные методом РСА) комплексы, что позволит количественно оценить влияние структурных и протокольных факторов на точность квантово-механических расчётов.