О проекте

Цели и задачи исследования

Химия по мере своего развития все менее воспринимается как наука описательная и все более включается в процесс всеобщего применения принципов соответствия структура–свойство. Эти принципы позволяют сократить количество «слепого» эксперимента, когда синтезируется множество потенциально активных веществ в надежде, что хотя бы одно покажет нужную активность. Направленный синтез – это синтез заведомо активных веществ, предсказанных методами компьютерного моделирования.

Стратегической целью настоящей работы является разработка принципиально новых подходов к направленному синтезу биологически активных соединений и продуктов каталитических превращений с заранее заданными свойствами на основе компьютерного молекулярного дизайна.

Тем самым решается проблема цифровизации научных исследований в области практической химии, а именно, планирование химического эксперимента путем предварительного компьютерного моделирования результатов этого эксперимента. Выполнение эксперимента – последующий синтез или другие экспериментальные методы – валидируют эффективность компьютерного моделирования.

Основная задача данного проекта: увеличение степени предсказуемости синтеза, и достижение необходимого результата – конечного продукта — быстрее, меньшими усилиями и меньшими затратами – принципиальная инновация и до сих пор не решенная глобальная экономическая и методологическая задача синтетической химии.

Вторая задача, также связанная с цифровизацией науки, методологическая.

Молекулярный дизайн, немыслимый 10 лет назад по простой причине – не было рассчитываемых параметров активных веществ – сейчас вполне может частично (не полностью!) заменить интуицию синтетика, и позволяет получить перспективную модель для синтеза нового лекарства, оптически активного соединения или нового катализатора.

Как результат – структуру нового лекарства нарисовать (или отобрать из открытой базы данных миллионов структур и достроить ее до ещё более эффективного и патентно-чистого варианта) может студент, лишь в общих чертах представляющий себе механизм биологического или каталитического действия этого вещества.

В этом случае студенты имеют отличную возможность переставить местами результат научных исследований и многолетний набор необходимого для этого опыта. Что мы и собираемся осуществить – омоложение традиционных областей химии, где на данный момент «опыт синтетика» (и прилагающийся к опыту возраст синтетика) – основа продуктивной работы.

Есть и третья задача, которую мы намерены решить в рамках данного проекта.

Все полученные при работе группы результаты суммируются в два авторских специализированных курса по химии на факультете химии НИУ ВШЭ: базовый курс «Квантовая химия» и курс по выбору «Компьютерное моделирование биологически активных соединений». Конечно, курсы состоят и из предварительно полученных результатов, но научная работа студентов-участников группы в них войдет в существенной степени. Студенты-участники группы участвуют в написании методических материалов, контрольных работ, и войдут в состав учебных ассистентов по данным курсам.

Наши направления исследований

Направленный синтез в медицинской химии

В 2017-2020 гг. метод моделирования ингибиторов киназ при помощи авторской системы Lead Finder был доведен до уровня, превосходящего мировые аналоги, используемые во всех крупных фармкомпаниях, что было подтверждено тестированием D3R grand challenge (D3R GC). Это ежегодное соревнование разработчиков методов in silico drug design, организуемое университетом Сан Диего (США) в партнерстве с крупнейшими фармацевтическими компаниями.

Система, разработанная сотрудниками лаб. 44 ИОХ РАН (зав. лаб. д.х.н. И.В.Свитанько), они же – участники данной научной группы НИУ ВШЭ, показала свою эффективность в категории "предсказание IC50 лиганда на основе трехмерной структуры комплекса белок-лиганд (structure-based scoring)", где система заняла 4 место из 26 участников, оставив позади ведущие коммерческие системы прогнозирования биологической активности.

Такие надстройки, как примененный той же группой интегральный метод FEP («Free Energy Perturbation», «возмущения свободной энергии»), переводят статический докинг, где дискретно суммируются взаимодействия атом-атом функциональных групп, в динамически оптимизируемый комплекс лиганд-мишень, в котором корректно учитываются влияние растворителя, конформационные переходы (как лиганда, так и белка), что существенно повышает точность определения стабильности такого комплекса. В этом случае в расчете уже не имеет значения структура комплекса лиганд-белок, и тот же метод может использоваться в моделировании не биохимических, а каталитических взаимодействий, что впервые было сделано авторами проекта в работе [Dalton Trans., 2015, 44, 17795. DOI: 10.1039/c5dt03126e] для химической реакции Сузуки-Мияуры.

И, наконец, когда невозможно рассчитать активный центр белка, необходимо применить разработанный нами метод расчетов комплементарности лиганд-мишень, предполагающий суммирование полной энергии комплекса с обходом лигандом всей поверхности мишени. Основная статья по методу пока не опубликована (M. Medvedev, O. Stroganov, A. Dmitrienko, M. Panova, I. Svitanko, F. Novikov and G. Chilov, J. Chem. Inf. Model., submitted), однако метод уже использован при прогнозировании активных структур для терапии COVID-19. Получен положительный результат биологических испытаний дисульфирама (весьма распространенного лекарства) как ингибитора основного белка COVID-19. Метод "докинга по поверхности" используют только участники данной группы. Этот метод стоит по точности на две ступени выше традиционного докинга.

Развитие цифровых методов прогнозирования биологической активности заключается в:

• увеличении точности описания модели лиганд-мишень, что предполагает дополнение молекулярной динамики методами квантовой химии в процессе моделирования биокаталитического взаимодействия;

• распространении применения разработанных методов на новые модели и реальные продукты для направленного синтеза в рамках заданной активности. В нашем случае – потенциальных лекарственных препаратов.

Квантовохимическое и спектральное моделирование гомогенных каталитических реакций

Катализ, как гетерогенный, так и гомогенный, занимает одну из ведущих позиций в современной промышленности. Процессы гидрирования, крекинга, кросс-сочетания, полимеризации и многие другие сейчас не осуществимы без использования разрабатываемых катализаторов, которые активно применяют как в крупнотоннажном производстве материалов, так и в тонком органическом синтезе лекарственных препаратов.

Все большее распространение получают процессы, связанные с катализом ферментами. Многообразие химических превращений, протекающих в живых системах, и развитие современных методов синтетической биологии позволили получать широкий спектр белковых катализаторов для нужд органического синтеза. Несмотря на распространенность применения, многие каталитические системы не достигают желаемых показателей эффективности и стабильности. Это происходит из-за «слепого» получения новых катализаторов: синтезируется множество перспективных структур, в надежде, что какая-то из них обладает заданной активностью.

Таким образом, одним из ключевых путей разрешения существующих ограничений является детальное квантовохимическое исследование механизмов данных процессов. Катализ – динамическое явление, связанное с формированием множества активных центров различной природы, интермедиатов реакции и ее побочных продуктов, образование которых вызвано эволюцией каталитической системы.

Квантовохимические методы позволяют моделировать как частицы, образующиеся в процессе реакций, так и продукты таких реакций. При этом надёжность методов, используемых авторским коллективом для квантовохимического моделирования, показана участниками данного проекта в публикации в журнале «Science» и признана мировым сообществом.

Последующее сопоставление теоретически вычисленных характеристик с экспериментально полученными данными позволяет точно описать процессы, протекающие в ходе химического или биохимического превращения. В этом случае направленный синтез полностью оправдывает свое название, поскольку метод получения целевого продукта направляется вычисленной моделью, а не предпочтением синтетика или наличием реактивов на полке.

Описание планируемых результатов

Стадия 1:

Моделирование направленного органического синтеза (включая каталитический и биокаталитический); новых практически важных соединений с заданным типом активности.
Проект направлен на решение фундаментальной проблемы корректного моделирования активности низкомолекулярных соединений (дизайн лекарств (биологическая активность) как частный случай), а также механизма и направления химических реакций методами молекулярной механики и квантовой химии.

Полученные в ходе данного проекта результаты сделают возможным рациональный подход к выбору уровня теории для in silico оптимизации катализаторов (в том числе, биокатализаторов) промышленно-востребованных реакций.

1.  Моделирование биологически активных соединений, включая лекарства против COVID-19. Разработка новых методов молекулярного докинга для уточненной оценки степени связывания белок-лиганд.
   1. Разработка алгоритмов докинга, оценка влияния функциональных групп для моделирования связывания родственных соединений.
   2. Разработка метода «докинга по поверхности», позволяющего моделировать комплекс белок-лиганд для слабых взаимодействий и неявно выраженной биологической активности. 
2. Изучение надежности методов квантовохимического моделирования каталитических реакций (базис заложен публикацией в Science). Как известно, надёжность теоретических подходов в анализе механизмов химических реакций, а также в предсказании их регио- и стереоселективности, критически зависит от используемых приближений, влияние которых на результаты расчёта остаётся малоизученным. Это мешает использованию теоретических подходов для разработки методов получения практически важных соединений. Будет решен ряд взаимосвязанных задач:

   1. Поиск новых математических условий, которым должен удовлетворять точный функционал DFT, что позволит создавать более надёжные не-эмпирические функционалы. 

   2. Изучение влияния точности воспроизведения электронной плотности функционалами DFT на точность их сил Гельмана-Фейнмана, а значит, и на корректность воспроизведения слабых взаимодействий, на которых строятся взаимодействия белок-лиганд. 

   3. Поиск подходов к созданию нейросетевых функционалов DFT, которые были бы одновременно более быстрыми и более надёжными, чем существующие сейчас классические функционалы. 

3. Применение существующих и разработанных в рамках этого проекта методов DFT к моделированию важных химических реакций. 

Стадия 2:

Этап реализации теоретического моделирования потенциально активных веществ – направленный синтез веществ с заданными свойствами.

По результатам разработок частей 1 и 2 данного проекта будет разработан и синтезирован ряд перспективных ингибиторов важных терапевтических мишеней и катализаторов важных химических процессов.